Antitrombóticos en la enfermedad arterial periférica

En Enero de 2018 la revista Journal American College of Cardiology  ha publicado una revisión de los estudios  más relevantes  que sobre terapia antitrombótica en la enfermedad arterial periférica (EAP) existe hasta el presente (J Am Coll Cardiol 2018; 71:352-362).                                                                                          

Se conoce que hasta un 80% de pacientes con EAP son asintomáticos y los sintomáticos pueden presentar una gran variedad de síntomas incluyendo claudicación intermitente típica, dolor atípico de piernas, dolor isquémico en reposo, ulceración o gangrena. Los síntomas determinan con frecuencia el médico que asiste al paciente: atención primaria, cardiólogo, cirujano vascular o internista.                                                                                                                 

 El índice tobillo-brazo (ITB) mediante Doppler  es la exploración diagnóstica validada más utilizada para determinar la presencia de EAP sintomática o no, definida como un ITB < 0.9.                                                                                                                                                               

A diferencia de otros tipos de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, la evidencia para las terapias en pacientes con EAP no está bien desarrollada.

El tratamiento médico consiste tradicionalmente en monoterapia antiplaquetaria (Aspirina o Clopidogrel) así como medicación hipolipemiante basada en estatinas de intensidad moderada o alta. A este respecto, la Guía ESC/EAS  de tratamiento de Dislipemias clasifica la EAP sintomática como una condición clínica de muy alto riesgo y recomienda un objetivo de colesterol LDL inferior a 70 mg/dL. Aunque la EAP se considera equivalente a un riesgo de enfermedad arterial coronaria (EAC), sorprende que la tasa de prescripción de antiagregantes plaquetarios y estatinas en pacientes con EAP es significativamente menor comparada con la de pacientes coronarios.                                                                                                                                       

En pacientes sintomáticos a pesar de antiplaquetarios y estatinas, el Cilostazol (un inhibidor de la fosfodiesterasa III con efectos vasodilatador y antiagregante plaquetario), así como el entrenamiento supervisado de ejercicios son terapias validadas para la claudicación intermitente que  se asocian a mejoría en distancia de la marcha y en calidad de vida.                                       

Para pacientes con isquemia crítica de extremidad (ICE) se recomienda la imagenología no invasiva (angioTC, angioRM) e invasiva (arteriografía) para definir la gravedad de la obstrucción de cara a revascularización (endovascular mediante angioplastia con o sin stent; o cirugía abierta mediante bypass). En Estados Unidos la aplicación  de estas estrategias de diagnóstico e intervención en ICE se ha informado heterogénea a pesar de tener  una tasa de mortalidad  a 1 año de casi el 50%.                                                                                                                                                    

Como se ha referido, la terapia antiplaquetaria ha sido durante mucho tiempo la piedra angular del tratamiento para pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica con una reducción del riesgo de 25% en eventos vasculares mayores en una población amplia. Las guías de práctica clínica, incluyendo las de ACC/AHA, otorgan una recomendación de clase Ia para la monoterapia con Aspirina (75 a 325 mg diarios) o Clopidogrel (75 mg diarios) para reducir la incidencia de Infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular (ACV) y muerte vascular en pacientes con EAP sintomática. A continuación se refieren los ensayos clínicos más relevantes que han analizado la terapia antitrombótica en la EAP.                                                                                                                                                                                                                                   

En el ensayo CAPRIE (“Clopidogrel versus Aspirin in patients at risk for ischemic events”) (1996), la monoterapia con Clopidogrel se comparó con monoterapia  de Aspirina en una amplia población de pacientes con enfermedad aterosclerótica (N=19185). Clopidogrel redujo el riesgo relativo del endpoint compuesto por ictus, infarto de miocardio o muerte vascular de forma significativa (8.7%). El análisis de subgrupos demostró un beneficio significativo con Clopidogrel en los pacientes con EAP (reducción del riesgo de 23.8%). No existieron diferencias significativas entre Clopidogrel y Aspirina en pacientes con antecedentes de ACV reciente y  en los pacientes con infarto de miocardio la aspirina redujo los eventos respecto a Clopidogrel  sin alcanzar significación estadística.                                                                                                              

El ensayo CHARISMA (“Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance”) (2006), comparó Clopidogrel + Aspirina con Aspirina sola y encontró que en pacientes con enfermedad CV o en alto riesgo de enfermedad  la terapia doble no redujo los eventos comparada con Aspirina sola. El subgrupo EAP mostró una reducción del riesgo no significativa del 15% pero con un aumento de sangrado que condujo a la incertidumbre del beneficio clínico.                                                                                                                    

Más recientemente se han introducido nuevos antiplaquetarios y anticoagulantes en la enfermedad aterosclerótica incluída la EAP.                                                                                             

Vorapaxar (estudio pivotal TRA 2P-TIMI 50) es un inhibidor selectivo y reversible de los receptores PAR-1 (receptor 1 activado de proteasa) de las plaquetas que se activan por trombina, que ha demostrado reducción de muerte CV, IM y ACV en una cohorte global, pero sin reducción de riesgo significativa en la cohorte EAP, incrementando el riesgo de hemorragia moderada y grave (intracraneal). La FDA lo aprobó en 2014 (y posteriormente la Agencia Europea del medicamento) para IM previo o EAP aunque con una advertencia de sangrado en ficha técnica.                                                                                                           

El ensayo PEGASUS-TIMI 54 (“Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin–Thrombolysis In Myocardial Infarction 54”) (2015) incluyó a 21162 pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, de los cuales solo el 5% (1143) tenía EAP. Los pacientes se aleatorizaron de forma 1: 1: 1 a Ticagrelor 90 mg dos veces al día vs Ticagrelor 60 mg dos veces al día vs placebo, con Aspirina de base en los 3 grupos. En el análisis post hoc del subgrupo EAP, hubo una mayor reducción del riesgo absoluto con Ticagrelor, además de la Aspirina, lo que llevó a la consideración de Ticagrelor como terapia para la EAP.                                                                            

Posteriormente sin embargo, en el EUCLID (“Examining Use of Ticagrelor in Peripheral Artery Disease”) (2016), Ticagrelor no demostró diferencias comparado con Clopidogrel en términos de muerte cardiovascular, infarto de miocardio,  ictus, hospitalización por isquemia aguda de extremidades y hemorragia mayor. El estudio aleatorizó a 13885 pacientes sintomáticos con EAP de forma 1: 1 a monoterapia con Ticagrelor o Clopidogrel . Los pacientes fueron seguidos durante aproximadamente 30 meses y no hubo diferencias entre los 2 grupos para el endpoint compuesto primario de muerte CV, IM o ACV. Tanto la hemorragia mayor como la hospitalización por isquemia aguda de las extremidades también fueron similares entre los grupos de tratamiento .                                                                                                                                       

En el ensayo COMPASS (“Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies”) recientemente publicado se compararon Aspirina 100 mg al día vs  Rivaroxaban 5 mg 2 veces al día vs Aspirina 100 mg al día + Rivaroxaban 2.5 mg 2 veces al día, en un total de 27395 pacientes con enfermedad estable (EAC, EAP o ambas) y finalizó antes de lo esperado por la abrumadora eficacia de Aspirina + Rivaroxaban a dosis bajas, en cuanto a IM, ictus y muerte CV, con una tasa mayor de hemorragia que se vió contrastada por una reducción del riesgo del 18% en la mortalidad por todas las causas a favor de Aspirina + Rivaroxaban. La cohorte EAP del COMPASS se comportó de forma similar a la global, también con una mayor tasa de hemorragia en el grupo de Aspirina + Rivaroxaban que en el de Aspirina sola.                                 

En conclusión los datos de estos estudios recientes: 

1) No muestran que una monoterapia antiplaquetaria más potente como Ticagrelor (EUCLID) conduzca a mejores resultados cardiovasculares.

2) Los subgrupos con doble terapia versus monoterapia antiplaquetaria muestran un beneficio general poco claro (CHARISMA y PEGASO), sin beneficio en cuanto a mortalidad y con un riesgo mayor de hemorragia.

3) La inhibición doble antiplaquetaria más anticoagulante a dosis baja, comparada con monoterapia antiplaquetaria de Aspirina (COMPASS) proporcionan mayor protección cardiovascular y de extremidades en la EAP; pero estos resultados deben contrastarse con el ensayo WAVE (“Warfarin Antiplatelet Vascular Evaluation") que no mostró beneficio de la anticoagulación a dosis plenas con Warfarina añadida a Aspirina.                                                                                                                                           

Otros ensayos clínicos en curso (VOYAGER PAS, BEST CLI, BEYOND) seguirán  informando acerca del manejo antitrombótico antiplaquetario y anticoagulante  de diversas situaciones de la EAP, como tras la revascularización quirúrgica y endovascular, incluyendo pacientes con isquemia crítica.

​​​​​​​Referencias:

 Schuyler W, Patel MR. Antithrombotic therapy in peripheral artery disease. J Am Coll Cardiol 2018; 71: 352-62.

Guía española de consenso multidisciplinar en enfermedad arterial periférica de extremidades inferiores (2012)

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